環(huán)氧乙烷滅菌是無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品常用的一種滅菌方法。在形成常規(guī)滅菌程序前首先應(yīng)進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌過程確認(rèn)。而產(chǎn)品追加是將待選產(chǎn)品引入現(xiàn)有已確認(rèn)的環(huán)氧乙烷處理組或環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族的過程。使用產(chǎn)品追加確認(rèn)的方式可以有效的節(jié)約企業(yè)成本，但如何進(jìn)行有效而充分的產(chǎn)品追加確認(rèn)卻是困擾很多企業(yè)的難題。本文將對(duì)滅菌追加確認(rèn)步驟進(jìn)行介紹，給需要進(jìn)行產(chǎn)品追加確認(rèn)的企業(yè)提供參考。
第一部分：識(shí)別待選產(chǎn)品和當(dāng)前已確認(rèn)產(chǎn)品的差異
如采用產(chǎn)品追加確認(rèn)的方式將待選產(chǎn)品納入已有的環(huán)氧乙烷處理組或環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族，應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1268 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程》，開展環(huán)氧乙烷追加研究并提供評(píng)估報(bào)告。本文里提到的待選產(chǎn)品為新產(chǎn)品或有變化的產(chǎn)品（改進(jìn)的產(chǎn)品），而進(jìn)行追加確認(rèn)的過程實(shí)質(zhì)就是對(duì)比待選產(chǎn)品與已確認(rèn)的產(chǎn)品或已確認(rèn)的過程挑戰(zhàn)裝置對(duì)滅菌過程的相對(duì)抗力的過程。
按YY/T 1268 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程》的要求，首先要做的就是識(shí)別待選產(chǎn)品和當(dāng)前已確認(rèn)產(chǎn)品的差異并確定已識(shí)別差異的潛在影響，這些影響確定包括但不限于以下幾個(gè)方面：
1.對(duì)產(chǎn)品不良影響的確定；
2. 對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)確定的影響；
3. 對(duì)材料和特性影響的確定；
4. 對(duì)無菌屏障系統(tǒng)影響的確定；
5. 對(duì)裝載結(jié)構(gòu)影響的確定。
第二部分：產(chǎn)品追加需要回答的問題
為了更好的識(shí)別待選產(chǎn)品和當(dāng)前已確認(rèn)產(chǎn)品的差異，在識(shí)別的過程中需要按標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1268 《環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品追加和過程》中附錄A產(chǎn)品追加至環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族或環(huán)氧乙烷處理組的評(píng)估指南，回答以下4大方面的40個(gè)問題。若問題中任一問題的答案為“是”，則要求對(duì)待選產(chǎn)品的產(chǎn)品性能研究進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估以確定待選產(chǎn)品是否比現(xiàn)有已確認(rèn)產(chǎn)品或過程挑戰(zhàn)裝置更難滅菌。
1.設(shè)計(jì)特征
與已確認(rèn)產(chǎn)品相比，待選產(chǎn)品是否有：
a）更受限的通道或內(nèi)腔；
b）更少的開口；
c）更多的內(nèi)表面；
d）更多的結(jié)合面；
e）更多的閉合。
2. 材料及其他特征
與已確認(rèn)產(chǎn)品相比，待選產(chǎn)品是否有：
a）材料或特性變化或差異，可能減少熱量、濕氣或滅菌劑穿透；
b）已知能吸附更多環(huán)氧乙烷殘留量的材料；
c）會(huì)被環(huán)氧乙烷破壞的材料；
d）更多生物源性的材料；
e）現(xiàn)有環(huán)氧乙烷過程無法滿足的溫度、壓力或濕度限制；
f）在型號(hào)、數(shù)量和抗力有重大不同的生物負(fù)載；
g）不受控環(huán)境下發(fā)生的制造或裝配過程；
h）更少的過程清潔；
i）生產(chǎn)過程中更多的人工處理。
3. 無菌屏障系統(tǒng)
與已確認(rèn)產(chǎn)品相比：
a）任何如產(chǎn)品、產(chǎn)品包裝或不滲透紙是否使通氣口變得更阻塞？
b）與現(xiàn)有包裝在類型、層數(shù)、克重、涂層或處理方式是否有不同？
c）透氣材料類型是否有不同（如用透析紙代替無紡布）？
d）透氣材料的多孔性是否有降低（如基重、涂層、處理方式或粘貼標(biāo)簽的應(yīng)用）？
e）透氣材料的表面積或基礎(chǔ)開口是否有減少？
f）包裝材料使產(chǎn)品生物負(fù)載水平是否有增加？
g）是否增加了第二層（雙層）無菌屏障系統(tǒng)？
h）包裝設(shè)計(jì)、材料或產(chǎn)品的放置是否使產(chǎn)品更難加熱或限制了氣體在產(chǎn)品內(nèi)流動(dòng)？
i）滅菌過程是否對(duì)包裝材料或封口有不良影響？
j）是否由于其他產(chǎn)品或自身的保護(hù)性包裝的不透氣性，使保護(hù)性包裝內(nèi)單包裝的排列導(dǎo)致透氣口變的更閉塞？
4. 裝載特性
與已確認(rèn)產(chǎn)品相比：
a）外包裝是否有增加或變化，或內(nèi)部隔層包裝在數(shù)量上是否有增加？
b）是否增加了額外的保護(hù)性包裝？
c）在處理過程中，為固定托盤裝載是否使用了更厚或密度更大的伸展或收縮包裝？
d）保護(hù)性包裝材料的成分、密度或厚度有變化嗎？
e）保護(hù)性包裝材料是否有任何增加或變化使產(chǎn)品更難加熱，或減少了環(huán)氧乙烷、濕氣和空氣的流動(dòng)或擴(kuò)散，或影響環(huán)氧乙烷殘留？
f）“使用說明書”的放置或結(jié)構(gòu)是否影響包裝系統(tǒng)？
g）放置待選產(chǎn)品的整個(gè)托盤或裝載的密度是否有變化且該變化已超過已確認(rèn)的密度范圍？
h）托盤裝載結(jié)構(gòu)是否更密實(shí)或暴露箱體表面更少？
i）在托盤內(nèi)使用的氣體通路或其他氣體空間是否減少了？
j）柜室內(nèi)的總裝載量是否增加或減少了？
k）在結(jié)構(gòu)上是否有減少熱傳輸或氣流的變化且該變化能影響產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留？
第三部分：產(chǎn)品追加確認(rèn)流程
第四部分：產(chǎn)品追加確認(rèn)文件輸出
產(chǎn)品追加確認(rèn)過程中需要輸出的文件：
1. 追加產(chǎn)品在進(jìn)行放行時(shí)所實(shí)施的進(jìn)一步的測(cè)試：如殘留測(cè)試、功能性測(cè)試。
2. 分析結(jié)果形成文件包含內(nèi)容：
a）待選產(chǎn)品規(guī)格，滅菌過程中呈現(xiàn)的包裝和裝載結(jié)構(gòu)，以及所需的無菌保障水平；
b）待選產(chǎn)品和現(xiàn)有已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品的比較結(jié)果（應(yīng)清晰的評(píng)估了產(chǎn)品的復(fù)雜性、材料、包裝和裝載結(jié)構(gòu)），也應(yīng)包括評(píng)審評(píng)估以保證待選產(chǎn)品功能未因追加至該過程而受到影響；
c）待選產(chǎn)品的生物負(fù)載以及生物負(fù)載與過程挑戰(zhàn)裝置的相對(duì)抗性證據(jù)或評(píng)估，
d）待選產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留水平的評(píng)估；
e）追加后產(chǎn)品進(jìn)行常規(guī)放行的確認(rèn)或鑒定實(shí)施的進(jìn)一步測(cè)試等，如殘留，功能，性能等測(cè)試；
f）滅菌專家和組織內(nèi)實(shí)施變更的所需的其他人的批準(zhǔn)。
第五部分：常見問題及應(yīng)對(duì)措施
在產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)或進(jìn)行注冊(cè)核查過程中，產(chǎn)品的追加確認(rèn)通常會(huì)遇到以下三種結(jié)果：
1. 待追加產(chǎn)品與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相似或細(xì)微的差異可忽略，可以直接導(dǎo)入。
2. 待追加與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相比更具潛在的挑戰(zhàn)性（滅活挑戰(zhàn)性或熱力挑戰(zhàn)性或殘留方面的挑戰(zhàn)性） ，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)待追加/產(chǎn)品族產(chǎn)品是否可以追加到現(xiàn)有已確認(rèn)的滅菌工藝中。
3. 待追加與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相比差異顯著，無法進(jìn)行追加。
針對(duì)以上三種結(jié)果推薦以下應(yīng)對(duì)措施：
1. 待追加產(chǎn)品與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相似或細(xì)微的差異可忽略的情形
√ 實(shí)施待選產(chǎn)品生物負(fù)載測(cè)試以證明與過程挑戰(zhàn)裝置相對(duì)抗性評(píng)審提供支持性證據(jù)。
√ 實(shí)施至少一個(gè)已經(jīng)確認(rèn)滅菌工藝的全周期（可以在日常常規(guī)參數(shù)下進(jìn)行）以評(píng)估滅菌工藝與產(chǎn)品功能等相適宜性。
√ 在全周期中通常進(jìn)行產(chǎn)品功能測(cè)試、殘留測(cè)試等測(cè)試。
2. 待追加與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相比更具潛在的挑戰(zhàn)性（滅活挑戰(zhàn)性或熱力挑戰(zhàn)性或殘留方面的挑戰(zhàn)性） ，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)待追加/產(chǎn)品族產(chǎn)品是否可以追加到現(xiàn)有已確認(rèn)的滅菌工藝中。
√ 實(shí)施待選產(chǎn)品生物負(fù)載測(cè)試以證明與過程挑戰(zhàn)裝置相對(duì)抗性評(píng)審提供支持性證據(jù)。
√ 實(shí)施一個(gè)部分周期以評(píng)估待選產(chǎn)品與已確認(rèn)過程挑戰(zhàn)裝置的抗性。
√ 實(shí)施至少一個(gè)已經(jīng)確認(rèn)滅菌工藝的全周期，以評(píng)估滅菌過程中熱力挑戰(zhàn)性或殘留方面的挑戰(zhàn)性以及滅菌工藝與產(chǎn)品功能等相適宜性。在全周期中通常進(jìn)行產(chǎn)品功能測(cè)試、殘留測(cè)試，以及其它定義（無菌屏障/包裝測(cè)試）等測(cè)試。
3. 待追加與已經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品/產(chǎn)品族或處理組產(chǎn)品相比差異顯著，或按照2中進(jìn)一步研究后，無法進(jìn)行追加的情形，則對(duì)待追加產(chǎn)品/產(chǎn)品族產(chǎn)品依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)GB 18279.1 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》，進(jìn)行完整的性能確認(rèn)。
第六部分：術(shù)語(yǔ)
1. 產(chǎn)品追加（productadoption）：將待選產(chǎn)品引入現(xiàn)有已確認(rèn)的環(huán)氧乙烷處理組或環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族的過程。
2. 待選產(chǎn)品（candidateproduct）：擬追加至現(xiàn)有已確認(rèn)的滅菌過程中的新的或變更過的產(chǎn)品(含包裝系統(tǒng))。
3. 環(huán)氧乙烷處理組（EOprocessingcategory）：能在同一環(huán)氧乙烷滅菌過程中滅菌的不同產(chǎn)品或產(chǎn)品族的組合。
注：處理組內(nèi)所有產(chǎn)品呈現(xiàn)對(duì)滅菌過程的挑戰(zhàn)性不大于處理組的挑戰(zhàn)裝置。
4. 環(huán)氧乙烷產(chǎn)品族（EOproductfamily）：允許采用相同的工藝條件進(jìn)行滅菌并具有相似或相同確認(rèn)目的的產(chǎn)品組合。
5. 過程挑戰(zhàn)裝置（processchallengedevice；PCD）：對(duì)某一滅菌過程構(gòu)成特定抗力的裝置,用于評(píng)價(jià)該滅菌過程的性能。
注1:本文件中過程挑戰(zhàn)裝置可以是產(chǎn)品、模擬產(chǎn)品或直接/間接接種的其他裝置。
注2:本文件區(qū)分了內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置和外部過程挑戰(zhàn)裝置。內(nèi)部過程挑戰(zhàn)裝置用于證明要求的產(chǎn)品無菌保證水平已達(dá)到。放置于產(chǎn)品內(nèi)部或銷售包裝內(nèi)的過程挑戰(zhàn)裝置是一個(gè)內(nèi)部的過程挑戰(zhàn)裝置，而放置于產(chǎn)品銷售包裝之間或裝載的外表面上的過程挑戰(zhàn)裝置是外部過程挑戰(zhàn)裝置。外部過程挑戰(zhàn)裝置用于常規(guī)滅菌周期的微生物監(jiān)視。
6. 裝載結(jié)構(gòu)（loadconfiguration）：產(chǎn)品在滅菌過程中表現(xiàn)形式的總屬性，此結(jié)構(gòu)包括:
a) 產(chǎn)品在無菌屏障系統(tǒng)(初包裝)內(nèi)的方向；
b) 無菌屏障系統(tǒng)在保護(hù)性包裝(第二層或第三層包裝)內(nèi)的數(shù)量和方向；
c) 在滅菌柜托盤上(或搬運(yùn)器內(nèi)),產(chǎn)品在保護(hù)性包裝內(nèi)的數(shù)量、方向和放置方式；
d) 托盤(或搬運(yùn)器)在滅菌柜或滅菌區(qū)域內(nèi)的數(shù)量和放置方式。
7. 無菌屏障系統(tǒng)（sterilebarriersystem）：為了產(chǎn)品在使用時(shí)保持無菌，防止微生物進(jìn)入的最低限度的包裝。
8. 包裝系統(tǒng)（packagingsystem）：無菌屏障系統(tǒng)和保護(hù)性包裝的組合。
9. 滅菌專家（sterilizationspecialist）：掌握應(yīng)用的滅菌技術(shù)以及該滅菌技術(shù)對(duì)材料和微生物影響知識(shí)的人員。
注：通過實(shí)踐和理論兩種方式獲得該滅菌知識(shí)水平，上述人員不需要所涉及的相關(guān)滅菌技術(shù)基本原理的指導(dǎo)。
10. 產(chǎn)品族（productfamily）：具有某些特性,允許使用同一已定義的過程條件滅菌的產(chǎn)品系列。
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